ABSTRAK

Penggunaan gas ozon (O3) sebagai terapi pengobatan alternatif menimbulkan skeptisisme karena struktur molekulnya yang tidak stabil. Namun, sejumlah besar penelitian telah memberikan bukti bahwa struktur resonansi dinamis O3 memfasilitasi interaksi fisiologis yang berguna dalam mengobati berbagai macam patologi. Secara khusus, terapi O3 menginduksi stres oksidatif sedang ketika berinteraksi dengan lipid. Interaksi ini meningkatkan produksi antioksidan endogen, perfusi lokal, dan pengiriman oksigen, serta meningkatkan respon imun. Kami telah melakukan tinjauan komprehensif terhadap terapi O3, menyelidiki kontraindikasi, rute dan konsentrasi pemberian, mekanisme kerja, sifat desinfektan pada berbagai mikroorganisme, dan penggunaan obatnya pada berbagai patologi. Kami mengeksplorasi nilai terapeutik O3 dalam patologi sistem kardiovaskular, saluran pencernaan, sistem genitourinari, sistem saraf pusat, kepala dan leher, muskuloskeletal, jaringan subkutan, dan penyakit pembuluh darah perifer. Meskipun terdapat bukti yang meyakinkan, penelitian lebih lanjut sangat penting untuk menandainya sebagai pilihan pengobatan yang layak dan klasik dalam dunia kedokteran.

PERKENALAN

Gas ozon (O3) ditemukan pada tahun 1840-an, dan segera setelah itu, komunitas ilmiah mulai memperluas anggapan bahwa ozon hanyalah salah satu gas di atmosfer bumi. Meskipun migrasi O3 ke dalam bidang medis telah melalui jalan memutar sejak abad ke-19, manfaat obatnya saat ini masih kontroversial meskipun terdapat penelitian yang menarik.1 O3 adalah molekul anorganik yang sangat larut dalam air yang terdiri dari tiga molekul oksigen. Struktur molekul O3 yang pada dasarnya tidak stabil, karena sifat keadaan mesomeriknya, cenderung mempersulit perolehan konsentrasi tinggi. O3 sering kali mengalami reaksi sementara dengan dirinya sendiri atau dengan air. Oleh karena itu, pada awalnya sulit untuk mencapai tingkat yang diinginkan dan yang lebih sulit lagi adalah menilai efek terapeutik dari keadaan sementara tersebut.12 Keadaan mesomerik ini menciptakan teka-teki dalam komunitas ilmiah. Perpecahan telah terbentuk antara mereka yang percaya bahwa sifat mudah berubah dari keadaan mesomerik ini dapat menumbuhkan respons positif dan mereka yang mewaspadai dampaknya yang tampaknya berbahaya.

Meskipun ada kecurigaan, banyak terapi O3 telah menunjukkan manfaat besar yang mencakup berbagai macam penyakit akut dan kronis. O3 saat ini banyak digunakan dalam bidang kedokteran gigi untuk mengobati penyakit rahang.1 O3 juga telah terbukti bermanfaat sebagai desinfektan untuk air minum dan sterilisasi peralatan medis.13 Fungsi O3 memiliki kesamaan dengan prodrug, karena dimodifikasi berdasarkan bereaksi dengan molekul untuk menciptakan substrat yang lebih aktif, sehingga merangsang rangkaian respons endogen. Di sisi lain, sulit untuk mengklasifikasikan O3 hanya sebagai prodrug, karena kemampuannya berinteraksi langsung dengan fosfolipid, lipoprotein, selubung sel bakteri, dan kapsid virus. Fisiologi respon biologis ini dibahas di sini.

Meskipun mempunyai berbagai manfaat, toksisitas O3 dan kegunaan klinisnya bergantung pada konsentrasi dan pemberian pada tempat yang tepat.1245 Salah satu kontraindikasi utama terapi O3 adalah inhalasi paru. Terapi O3 secara signifikan meningkatkan resistensi saluran napas tanpa mengubah kepatuhan atau karakteristik elastis paru-paru.1 Selain itu, kontak langsung O3 dengan mata dan paru-paru merupakan kontraindikasi karena rendahnya kemampuan antioksidan di lokasi tertentu.

PENGAMBILAN SASTRA

Pencarian literatur di database MEDLINE® diperluas dari tahun 1980 hingga 2017 untuk mendapatkan informasi terkini mengenai terapi O3, rute pemberiannya, dan mekanisme kerjanya. Selanjutnya, uji coba yang berkaitan dengan implikasi klinis terapi O3 dipadukan dengan sistem patologi dan anatomi. Hal yang paling penting mengacu pada jenis patologi, rute pemberian O3, jenis uji coba penelitian, hasil uji coba, efek samping, dan mekanisme fisiologis yang diusulkan. Pengambilan literatur dilakukan pada bulan Juli 2017 dan memasukkan istilah “terapi ozon” yang dikombinasikan dengan kriteria pencarian berikut: “rute pemberian”, “mekanisme tindakan”, “kardiovaskular”, “jaringan subkutan”, “penyakit pembuluh darah perifer”, “ neurologis”, “kepala dan leher”, “ortopedi”, “muskuloskeletal”, “gastrointestinal”, dan “genitourinari”. Kami tidak merumuskan kriteria pengecualian apa pun.

RUTE ADMINISTRASI

Terapi O3 menggabungkan campuran oksigen (O2)-O3, dengan kisaran terapi yang beragam (10–80 μg/ml gas per ml darah).567 Pemberian terapi O3 bervariasi berdasarkan tujuan pengobatan dan lokasi terapi. Yang pertama dan terpopuler adalah autohemotransfusi O3 (O3-Aht). O3-Aht semakin populer karena memungkinkan pengambilan darah dalam jumlah tertentu sehingga, dengan menggunakan perhitungan stoikiometri, konsentrasi O2-O3 yang tepat dapat diinfuskan. Sejumlah kecil darah ini diberikan O2-O3ex vivo kemudian diberikan kepada pasien.56 Oksigenasi darah ekstrakorporeal dan ozonasi adalah teknik yang sangat mirip. Namun, tujuannya adalah untuk mendapatkan volume darah yang lebih tinggi daripada 200–300 mL yang terlihat pada O3-Aht.5

Modalitas terapi lainnya termasuk injeksi langsung melalui tempat pemberian intramuskular, intradiscal, dan paravertebral. Insuflasi rektal O3-O3 adalah tempat pemberian O3-O3 yang umum lainnya. Namun, insuflasi pada rongga hidung, tuba, mulut, vagina, vesikal, pleura, dan peritoneum telah terbukti merupakan rute pemberian yang bijaksana. Paparan kulit juga mempunyai dampak yang mungkin terjadi dan dapat dicapai dengan menyegel bagian tubuh di dalam ruangan atau tas dan melakukan inflasi dengan campuran O3-O3. Saline dengan O3-O3 terlarut digunakan untuk menghindari risiko emboli bila diberikan secara intravena.\

MEKANISME AKSI

Kapasitas Antioksidan

Saat memulai terapi O3, kaskade endogen multifaset dimulai dan melepaskan substrat yang aktif secara biologis sebagai respons terhadap stres oksidatif sementara dan sedang yang diinduksi oleh O3. O3 dapat menyebabkan stres oksidatif ringan ini karena kemampuannya untuk larut dalam komponen berair plasma.8 Dengan bereaksi dengan asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) dan air, O3 menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2), suatu spesies oksigen reaktif (ROS). Secara bersamaan, O3 membentuk campuran produk ozonasi lipid (LOP).9 LOP yang tercipta setelah paparan O3 meliputi radikal lipoperoksil, hidroperoksida, malonildialdeida, isoprostan, ozonida dan alkenal, serta 4-hidroksinonenal (4-HNE). Stres oksidatif sedang yang disebabkan oleh O3 meningkatkan aktivasi faktor transkripsional yang memediasi faktor nuklir-faktor terkait eritroid 2 2 (Nrf2). Domain Nrf2 bertanggung jawab untuk mengaktifkan transkripsi elemen respons antioksidan (ARE). Setelah induksi transkripsi ARE, berbagai macam enzim antioksidan memperoleh peningkatan tingkat konsentrasi sebagai respons terhadap stres oksidatif sementara O3. Antioksidan yang dihasilkan termasuk, namun tidak terbatas pada, superoksida dismutase (SOD), glutathione peroksidase (GPx), glutathione S-transferase (GST), katalase (CAT), heme oksigenase-1 (HO-1), NADPH-quinone- oksidoreduktase (NQO-1), protein heat shock (HSP), dan enzim fase II metabolisme obat. Banyak dari enzim ini bertindak sebagai pemulung radikal bebas yang secara klinis relevan dengan berbagai macam penyakit.

O3, serta gas medis lainnya, misalnya karbon monoksida (CO) dan oksida nitrat (NO), memiliki efek ganda tergantung pada jumlah yang diberikan dan status redoks sel. Ada hubungan yang kompleks antara ketiga gas medis ini karena O3 mengekspresi HO-1 secara berlebihan, juga disebut sebagai HSP sebesar 32 kPa (Hsp32),10 enzim yang bertanggung jawab atas pembentukan CO, dan menurunkan regulasi NO sintase, yang menghasilkan NO. Lebih jauh lagi, O3 meningkatkan regulasi tingkat ekspresi Hsp70 yang, pada gilirannya, sangat terkait dengan HO-1. O3 mungkin mempunyai peran yang berkembang dalam diagnosis berbasis Hsp dan terapi penyakit berbasis radikal bebas. HO-1 mendegradasi heme, yang dapat menjadi racun tergantung pada jumlah yang diproduksi, menjadi besi bebas, CO, dan biliverdin (yaitu prekursor bilirubin), penetral stres oksidatif dan nitrosatif karena kemampuannya berinteraksi dengan NO dan nitrogen reaktif spesies.1112 Baru-baru ini, menjadi jelas bahwa respons kejutan panas (HSR) memberikan keadaan sitoprotektif selama peradangan, kanker, penuaan, dan gangguan neurodegeneratif.13 Mengingat sifat sitoprotektifnya yang luas, HSR kini menjadi target untuk induksi melalui agen farmakologis. 1 Hsp70 terlibat dalam pelipatan bersama dan pasca-translasi, kontrol kualitas protein yang gagal melipat,14 pelipatan dan perakitan protein de novo menjadi kompleks makromolekul, serta anti-agregasi, pelipatan ulang protein, dan degradasi.15 Isoform H2O diakui sebagai sensor dinamis stres oksidatif seluler dan pengatur homeostasis redoks di seluruh spektrum filogenetik. Pengaruh O3 pada aktivitas sel ini masih harus dievaluasi. Hormesis adalah mekanisme pertahanan endogen yang kuat terhadap serangan iskemik dan oksidatif yang mematikan pada berbagai sistem organ.13 O3 mungkin memiliki peran hormetik dalam mengatur efek antiinflamasi dan proinflamasi CO, termasuk pembentukan prostaglandin yang mirip dengan NO, yang telah terbukti mengerahkan beberapa tindakan biologisnya melalui modulasi aktivitas sintase endoperoksida prostaglandin.16 Menghambat aktivitas H2O mencegah biosintesis CO dan efek hilirnya17; pengaruh O3 pada kaskade ini belum dapat ditentukan.

Model hewan telah mendalilkan efek menguntungkan dari terapi O3 profilaksis dalam mengendalikan efek stres oksidatif yang berkaitan dengan usia.1819 Bukti diberikan untuk menunjukkan bahwa pemberian dosis O3 rendah memberikan efek menguntungkan pada perubahan terkait usia pada jantung dan hipokampus tikus. Penelitian tambahan telah dilakukan dan memberikan ruang untuk spekulasi bahwa terapi O3 dapat menjadi mediasi mekanisme yang terlibat dalam penyeimbangan kembali keadaan redoks yang tidak terregulasi yang terakumulasi seiring bertambahnya usia.20 Terdapat penurunan penanda oksidasi lipid dan protein, penurunan deposisi lipofuscin. , pemulihan kadar glutathione (GSH), dan normalisasi aktivitas GPx pada jaringan jantung yang menua. O3 terbukti mengurangi kegagalan energi terkait usia di jantung dan hipokampus tikus. Para peneliti menduga bahwa peningkatan kalsium sitosol jantung dan pemulihan aktivitas Na+-K+ ATPase yang melemah di jantung dan hipokampus, masing-masing, dikaitkan dengan perbaikan yang terlihat.

Dengan harapan dapat mengetahui kemungkinan komponen toksik dari terapi O3, sebuah penelitian dilakukan untuk menilai luasnya lesi pada sel hematik mononukleat manusia (HHMC), epitel timus manusia, makrofag murine, splenosit tikus, dan sel murine melanoma B16. Temuan signifikan dari penelitian ini adalah bahwa Hsp70 menunjukkan peningkatan biosintesis yang diinduksi O3 di HHMC. Hsp70 disintesis sebagai respons terhadap guncangan termal dan agen stres lainnya untuk mengatasi kerusakan yang menstimulasi biosintesisnya.21 Selain itu, mereka merangsang beberapa respons sistem kekebalan pada limfosit dan makrofag. Studi ini memberikan bukti bahwa O3 adalah agen penekan yang mampu meningkatkan regulasi biosintesis Hsp70, tanpa toksisitas terhadap membran. Namun, membran makrofag sangat tahan terhadap kemungkinan toksisitas O3 pada konsentrasi tinggi; HHMC kurang tahan pada spektrum ujung atas. Pernyataan di atas tidak boleh mengabaikan efektivitas O3 sebagai terapi karena Hsp70 diinduksi pada HHMC tanpa lesi hingga 20 μg/mL—dosis tipikal yang diberikan pada O3-AHT.

Cisplatin (CDDP), pengobatan yang digunakan dalam berbagai jenis kanker telah diamati memiliki nefrotoksisitas pada 25% pasien sebagai efek samping. Terjadinya nefrotoksisitas ini diperkirakan disebabkan oleh pembentukan radikal bebas dan ketidakmampuan pemulung ROS untuk memperbaiki molekul-molekul ini, yang menyebabkan gagal ginjal akut. Terapi O2-O3 digunakan untuk meningkatkan kapasitas antioksidan tikus yang terpapar CDDP dan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kadar kreatin serum berkurang secara signifikan dibandingkan kelompok kontrol, menggambarkan penurunan nefrotoksisitas secara tidak langsung pada tikus dengan terapi CDDP dan O2-O3. Selain mengurangi nefrotoksisitas, terapi O2-O3 juga mengembalikan kadar konstituen pertahanan antioksidan (GSH, SOD, CAT, dan GSH-Px), yang biasanya diturunkan sebesar CDDP. Selain itu, zat reaktif asam tiobarbiturat (TBARS) juga berkurang, yang merupakan penanda peroksidasi lipid di ginjal.

Penelitian tambahan pada manusia meneliti efek menguntungkan dari terapi O3 yang digunakan melalui O3-AHT, bersama dengan koenzim Q10, yang diberikan secara oral. Studi tersebut mengevaluasi kadar SOD, enzim antioksidan dan katalase yang kuat, enzim antioksidan tambahan pada kelompok kontrol, kelompok terapi O3 saja, dan terapi O3 yang dikombinasikan dengan Q10. Bukti menunjukkan bahwa SOD meningkat secara signifikan dan enzim katalase meningkat secara tidak signifikan pada kelompok O3 + Q10 bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Malondialdehid, produk peroksidasi lipid, merupakan indikator kerusakan membran oksidatif. Kadar malondialdehid mengalami penurunan konsentrasi secara signifikan pada kelompok O3+Q10 jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Secara keseluruhan, penelitian ini memberikan bukti efek menguntungkan dari terapi O3 yang dikombinasikan dengan Q10 dalam melawan dan mencegah kerusakan yang disebabkan oleh oksidasi.

Berbagai penelitian telah memberikan bukti bahwa terapi O3 meningkatkan aktivasi jalur Nrf2 melalui induksi stres oksidatif sedang.1524 Dengan demikian, peningkatan sementara H2O2 dan LOPs meningkatkan jumlah antioksidan dan oleh karena itu dapat digunakan dalam jangka waktu yang lebih lama untuk meningkatkan aktivasi jalur Nrf2. membangun kembali keseimbangan sistem redoks. Selain itu, penciptaan enzim antioksidan ini mempunyai efek, tidak hanya pada tingkat metabolisme radikal O3, namun pada seluruh tubuh.

Para peneliti berpendapat bahwa mengetahui status antioksidan total dan kadar kelompok protein plasma tiol dalam sampel darah merupakan indikator jumlah tepat O3 yang diperlukan untuk mengoptimalkan pengobatan. Dengan mengembangkan indikator status antioksidan yang lebih akurat, pengobatan individual akan mencapai dosis yang tepat berdasarkan hari dan kasus.72325 Sistem telah diusulkan untuk memiliki pengukuran keadaan redoks pasien yang lebih tepat untuk mencapai tujuan ini. Satu sistem mengusulkan pengukuran simultan berbagai penanda biologis dalam darah seperti GSH, GPx, GST, SOD, CAT, diena terkonjugasi, total hidroperoksida, dan TBARS. Dengan menggunakan suatu algoritma, informasi dapat dikumpulkan tentang aktivitas antioksidan total, aktivitas pro-oksidan total, indeks redoks, dan tingkat stres oksidatif. Sistem seperti ini dapat memberikan wawasan mengenai dosis dan respons yang tepat terhadap terapi O3 berdasarkan tingkat stres oksidatif yang terlihat pada pasien.

Modulasi Vaskular dan Hematologi

O3 adalah stimulator aliran O2 transmembran. Peningkatan kadar O2 di dalam sel akibat terapi O3 membuat rantai pernapasan mitokondria lebih efisien.26 Dalam sel darah merah, O3-AHT dapat meningkatkan aktivitas fosfofruktokinase, sehingga meningkatkan laju glikolisis. Dengan meningkatkan laju glikolitik, terjadi peningkatan ATP dan 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) di dalam sel. Selanjutnya, karena efek Bohr, terjadi pergeseran ke kanan pada kurva disosiasi oksihemoglobin yang memungkinkan hemoglobin yang terikat oksigen lebih mudah dilepaskan ke jaringan iskemik. Dikombinasikan dengan peningkatan aktivitas NO sintase, terjadi peningkatan nyata dalam perfusi ke area yang distimulasi oleh O3-AHT.27 Dengan pengobatan berulang, LOP yang cukup dapat dihasilkan untuk mencapai sumsum tulang yang bertindak sebagai pemicu stres berulang untuk mensimulasikan eritrogenesis dan peningkatan regulasi enzim antioksidan. O3 juga menyebabkan pengurangan nikotinamida adenin dinukleotida (NADH) dan membantu oksidasi sitokrom c.

O₃ has also been shown to improve blood circulation and oxygen delivery to ischemic tissues.²⁹ Multiple studies have provided evidence that the correction of chronic oxidative stress via the increase of antioxidant enzymes in O₃ can increase erythroblast differentiation. This leads to a progressive increase in erythrocytes and preconditions them to having resilience towards oxidative stress. This is known as “oxidative preconditioning”.¹³⁰ Also, O₃ increases levels of prostacyclin, a known vasodilator.

Selain itu, ada spekulasi bahwa kemampuan oksidatif O3 akan mengganggu produksi NO endotel dan dengan demikian menghambat vasodilatasi. Namun, penelitian telah memberikan bukti bahwa karena NO tidak diangkut secara substansial dalam pembuluh darah darah, interaksi yang merugikan tidak mungkin terjadi.29 Karena bilirubin turunan H2O31 telah terbukti berinteraksi dengan NO,1112 peningkatan regulasi H2O yang diinduksi oleh O3 dapat mengubah produksi NO. dan mengubah vasodilatasi.

Tanpa diduga, penelitian telah menunjukkan peningkatan NO, yang menimbulkan spekulasi mengenai kemampuan O3 untuk mengaktifkan gen yang terkait dengan ekspresi NO sintase untuk lebih mendorong pembentukan NO pada tingkat yang lebih tinggi. Selain itu, stimulasi enzim antioksidan O3 juga diduga meningkatkan kadar NO. Sementara pembentukan superoksida endotel mengganggu aktivitas NO, O3 meningkatkan regulasi enzim untuk memperbaiki efek hilir ROS yang bertanggung jawab atas vasokonstriksi yang merusak.

Peran profilaksis O3 telah dieksplorasi pada cedera iskemia/reperfusi hati (I/R), sebuah fenomena yang terkait dengan transplantasi hati. I/R hati adalah masalah yang belum terselesaikan secara klinis terutama karena mekanisme yang tidak diketahui yang mendasari penyakit ini. Singkatnya, prakondisi oksidatif O3 (ozoneOPs) ditemukan melindungi terhadap cedera I/R hati melalui mekanisme yang mendorong pengaturan konsentrasi NO endogen dan pemeliharaan keseimbangan redoks seluler yang memadai. OzoneOPs diduga meningkatkan regulasi sistem antioksidan endogen dan menghasilkan peningkatan pembentukan molekul NO, yang keduanya merupakan perintah perlindungan terhadap kerusakan hati dan pankreas. Hasil pada model hewan ini memberikan bukti bahwa ozonOP terlindungi dari I/R hati melalui peningkatan konsentrasi NO endogen dan sel prima untuk memiliki sistem redoks yang lebih seimbang.32 Selain itu, peningkatan aktivasi reseptor adenosin A1 pada model tikus telah diamati. dengan ozonOPs di I/R hati.

Penelitian lebih lanjut telah memperluas postulasi ini dengan menerapkan terapi O3 pada I/R ginjal pada tikus. I/R ginjal adalah penyebab utama gagal ginjal akut setelah operasi transplantasi. Temuan studi Orakdogen dkk.34 menunjukkan bahwa ozonOP memungkinkan adanya elemen pelindung ketika menghadapi I/R. Menyusul peningkatan NO sintase endotel dan ekspresi NO sintase yang dapat diinduksi, disimpulkan bahwa ozonOPs berkaitan erat dengan peningkatan produksi NO serta mengurangi kerusakan ginjal dengan menekan endotelin 1.

Vasospasme serebral setelah perdarahan subarachnoid merupakan gangguan yang signifikan terhadap kesembuhan pasien. Sebuah model hewan meneliti efek terapi O3 intravena pada vasospasme pada arteri femoralis tikus. Pengukuran histopatologi dan morfometrik memberikan bukti bahwa terapi O3 menurunkan perubahan morfometrik, gangguan sel endotel, dan perdarahan akibat vasospasme. Studi ini berspekulasi bahwa efek anti-oksidatif dan anti-inflamasi dari O3 mungkin merupakan pengobatan yang bijaksana untuk vasospasme posthemorrhagic.

Inaktivasi Patogen

Ketika bakteri terpapar O3 in vitro, fosfolipid dan lipoprotein yang berada di dalam selubung sel bakteri teroksidasi. Ketika hal ini terjadi, stabilitas selubung sel bakteri melemah. Selain itu, bukti menunjukkan O3 berinteraksi dengan dinding sel jamur seperti bakteri. Hal ini mengganggu integritas membran sitosol dan menyusup ke mikroorganisme untuk mengoksidasi glikoprotein, glikolipid, dan menghambat fungsi enzimatik. Kombinasi dari reaksi-reaksi ini menyebabkan penghambatan pertumbuhan jamur dan kematian bakteri dan jamur.135 Secara in vitro, O3 telah terbukti mengganggu kontak virus-ke-sel pada virus yang diselimuti lipid melalui oksidasi lipoprotein, protein, dan glikoprotein, sehingga mengganggu dengan siklus reproduksi virus.1

Secara khusus, model hewan telah menunjukkan bahwa terapi O3 sebagai tambahan terhadap vankomisin meningkatkan kemampuan hewan untuk menghilangkan mediastinitis Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin.

Aktivasi Sistem Kekebalan Tubuh

Secara in vivo, terapi O3 telah terbukti memiliki efek beragam ketika berinteraksi dengan PUFA. Seperti disebutkan sebelumnya, O3 bereaksi dengan PUFA dan antioksidan lainnya, H2O2 dan berbagai senyawa peroksidasi terbentuk. H2O2 yang mudah berdifusi ke dalam sel imun telah terbukti bertindak sebagai langkah regulasi dalam transduksi sinyal dan memfasilitasi berbagai respons imun.3638 Secara khusus, terlihat peningkatan interferon, faktor nekrosis tumor, dan interleukin (IL)-2. Peningkatan IL-2 diketahui memulai mekanisme respons imun.1 Selain itu, H2O2 mengaktifkan faktor nuklir-kappa B (NF-κB) dan mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-β), yang meningkatkan pelepasan sitokin imunoaktif dan meningkatkan regulasi remodeling jaringan. H2O2 memediasi aksi NF-κB dengan meningkatkan aktivitas tirosin kinase yang akan memfosforilasi IκB, subunit faktor transkripsi NF-κB.3437 O3 dosis rendah telah terbukti menghambat sintesis prostaglandin, melepaskan bradikinin, dan meningkatkan sekresi prostaglandin. makrofag dan leukosit.34 Memiliki jumlah yang tepat dari salah satu penanda oksidatif ini dapat digunakan untuk menciptakan peningkatan kadar H2O2 dan NO yang cukup untuk merangsang peningkatan IL-8 yang paling menonjol. IL-8 juga mengaktifkan NF-κB, memungkinkan produksi pemulung ROS.

Percobaan pada hewan yang menggunakan O3 telah terbukti mengurangi dan mencegah respons peradangan yang berasal dari keberadaan E. coli dalam sistem ginjal.2638 Penelitian tambahan telah memberikan bukti mengenai efek anti-inflamasi dari O3. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Chang dkk.25 memurnikan sel fibroblas sinovial rheumatoid arthritis dari pasien manusia dan menyuntikkannya ke dalam sendi tikus yang sistem kekebalannya lemah. Dengan menggunakan generator Ozonsan-α untuk menyalurkan aliran gas yang tepat ke pembuluh darah di area lokal, penulis menemukan bahwa penggunaan O3 3% dan 5% secara signifikan menurunkan sitokin proinflamasi IL-1β, IL-6, dan TNF-α tanpa toksisitas atau efek samping yang parah.

Penelitian telah menunjukkan bahwa sel kanker manusia dari tumor paru-paru, payudara, dan rahim dihambat dengan cara yang bergantung pada dosis melalui terapi O3 secara in vitro. Konsentrasi O3 sebesar 0,3 dan 0,5 ppm menghambat pertumbuhan sel kanker masing-masing sebesar 40% dan 60%. Selain itu, kontrol sel non-kanker tidak terpengaruh oleh tingkat O3 ini. Pada 0,8 ppm, pertumbuhan sel kanker terhambat lebih dari 90%. Namun pertumbuhan sel kontrol kurang dari 50%. Selain itu, seiring bertambahnya usia sel kontrol, mereka menunjukkan penghambatan pertumbuhan lebih lanjut dan perubahan morfologi. Studi tersebut berspekulasi bahwa seiring dengan matangnya sel-sel sehat, terjadi penurunan pertumbuhan karena meningkatnya kerusakan sel yang ditimbulkan oleh setiap pembelahan.

UTILITAS KLINIS

Dengan keberadaannya yang terus berkembang, terapi O3 mendapat tempat di banyak cabang kedokteran dan spesialisasi medis. Faktanya, penggunaan klinisnya dapat diatur secara sistematis menjadi kardiovaskular (https://links.lww.com/MGAR/A17), jaringan subkutan (https://links.lww.com/MGAR/A18), penyakit pembuluh darah perifer ( https://links.lww.com/MGAR/A19), neurologis (https://links.lww.com/MGAR/A20), kepala dan leher (https://links.lww.com/MGAR/A21) , ortopedi (https://links.lww.com/MGAR/A22), gastrointestinal (https://links.lww.com/MGAR/A23), dan genitourinari (https://links.lww.com/MGAR/ A24). Indikasi ini merupakan hasil uji klinis pada manusia yang dilakukan untuk patologi spesifik yang terkait dengan sistem yang disebutkan di atas. Meskipun kurangnya dukungan langsung terhadap terapi O3, peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) saat ini tidak membatasi penggunaannya dalam situasi di mana terapi tersebut telah terbukti keamanan dan efektivitasnya. Meskipun demikian, terdapat dukungan terhadap keamanan dan efektivitasnya dalam penelitian multi-internasional.

KESIMPULAN

Terapi O3 dapat mengubah riwayat alamiah beberapa penyakit dan kelainan, dan mungkin masih banyak lagi kelainan yang belum teruji. Sejumlah besar penelitian laboratorium telah memberikan bukti kemampuan antioksidan O3, serta modulasi sistem pembuluh darah, hematologi, dan kekebalan tubuh. Bukti ini semakin diperkuat dalam uji klinis dengan terapi O3 yang berguna pada penyakit kardiovaskular, jaringan subkutan, penyakit pembuluh darah perifer, neurologis, kepala dan leher, ortopedi, gastrointestinal, dan patologi genitourinari. Terapi O3 terbukti sangat bermanfaat pada kaki diabetik, luka iskemik, dan penyakit pembuluh darah perifer, dimana penggunaan O3 paling banyak dilakukan. Penelitian laboratorium dan translasi yang akan datang harus mulai mengembangkan protokol untuk O3-AHT dalam upaya membangun hubungan dosis-respons karena telah menunjukkan kegunaan yang tinggi dalam berbagai patologi pada berbagai konsentrasi. Meskipun terdapat bukti yang kuat saat ini, penelitian di masa depan harus mencakup lebih banyak uji klinis acak tersamar ganda dengan ukuran sampel yang lebih besar, penentuan jangka panjang manfaat yang dihasilkan, serta metode pengukuran dan analisis.

Ucapan Terima Kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Drs. Kelly Warren, Inefta Reid, Todd Miller, dan Peter Brink (Departemen Fisiologi dan Biofisika, Fakultas Kedokteran Universitas Stony Brook, Stony Brook, NY, AS) untuk dukungan departemen, serta Ny. Wendy Isser dan Ms. Grace Garey ( Perpustakaan Pusat Medis Northport VA, Northport, NY, AS) untuk pengambilan literatur.

Sumber : https://journals.lww.com/mgar/fulltext/2017/07030/ozone_therapy__an_overview_of_pharmacodynamics,.9.aspx